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奥贝胆酸|Obeticholic Acid|

发布时间:2015-08-25 10:00:07   点击量:

奥贝胆酸及其片剂Ladbrokes玩21点技巧

一、基本信息

英文名称:Obeticholic Acid

中文名称:奥贝胆酸

化学名称:

(4R)-4-((3R,6R,7R,10S,13R)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentanoic acid;6a-乙基鹅去氧胆酸

结构式:

\

 

 

 

 

 

分子式:C26H44O4

分子量:420.64

CAS:459789-99-2

剂型:片剂

规格:5mg、10mg、25mg

适应症:日本和欧盟申报适应症分别为治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和原发性胆汁性肝硬化(PBC)。FDA完成PBC三期临床,待申报。

原研厂家:Intercept Pharmaceuticals

  • 药品信息

奥贝胆酸(OCA,INT-747)的化学结构为6-乙基鹅去氧胆酸,是人初级胆汁酸中鹅去氧胆酸的一种新型衍生物,为法尼酯衍生物X受体(FXR)的天然拮抗剂,是调节葡萄糖和脂质代谢的一种核激素受体。在动物模型中,OCA降低了胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。OCA对FXR的兴奋作用是CDCA的100倍。在亚临床研究中显示,OCA可促进胆汁分泌,并具有抗纤维化的作用,体外实验表明,INT-747可结合法尼酯衍生物X受体,增加胰岛素分泌,增强脂细胞脂质贮存,促进脂联素以及瘦素的分泌,并具有抗纤维化作用。

perugia大学和葛兰素史克合作研发出奥贝胆酸,并于2004年转让给intercept,2011年Dainippon Sumitomo Pharma (现改为Sumitomo Dainippon)获得intercept公司的奥贝胆酸在日本和中国用于慢性肝病的独家开发和商业化权。

2014年1月,Intercept宣布OCA治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的FLINT试验达到主要临床终点,因此决定提前终止试验。此后,一项关于非酒精性脂肪性肝炎治疗的临床试验因其治疗原发性胆汁性肝硬化的实验性药物,奥贝胆酸疗效优于预期而被提前终止,这项被称为POISE的最新试验表明,奥贝胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化可带来临床意义上的改善。

三、国内外研发现状

在美国,奥贝胆酸于2008年7月被认定为原发性胆汁性肝硬化的孤儿药,2014年5月被认定为原发性硬化性胆管炎的孤儿药,其用于治疗PBC的用途进入快速审批通道。三期临床已经完成,即将提交NDA。

在欧洲,该药物于2012年12月获得PBC的孤儿药地位,于2014年1月获得原发性胆汁性胆管炎的孤儿药地位。公司计划在2014年末完成MAA的提交。2014年5月EMA的儿科专家发布了正面的意见,同意进行儿科的原发性胆汁性肝硬化和胆管封闭的临床试验。

在日本,2014年3月,Sumitomo Dainippon计划在FDA与Intercept讨论的基础上在日本提交奥贝胆酸用于治疗非酒精性脂肪肝(NASH)的早期NDA,预计将在2018年上市。

在国内,Sumitomo Dainippon已经在我国开展临床前研究。

四、知识产权情况

化合物专利

2002年2月21日至2009年11月19日期间,共申请了5个化合物相关专利,其中3个在中国有等同专利。

用途专利:

2002年3月21日和2005年3月14日申请了两个用途专利,无中国等同。

制备方法专利:

2006年5月19日申请了制备方法专利,中国有等同专利。

制剂:

2005年10月14日申请了制剂专利,无中国等同专利。

晶型:

2013年6月17日申请了制剂和晶型专利,报道奥贝胆酸的晶型分A、C、D、F、G和晶型1(无定形),该PCT专利指定国包括中国,尚未进入中国的世界专利,专利中提到成药是无定形状态。

五、同适应症药物

熊去氧胆酸(UDCA是一种溶解胆固醇性结石的药物, 被证明有降低胆汁中疏水性胆汁酸的比例而保护肝细胞。目前唯一被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化的药物,但是高达50%的患者对它没有充分反应。

布地奈德PBC的病理改变主要以非化脓性胆管炎或肉芽肿性胆管炎、汇管区炎症为特征。布地奈德是一种具有局部高效抗炎效应的糖皮质激素,约90%经肝脏首关代谢,主要代谢物6β-羟布地奈德和16α-羟泼尼松龙的活性约为原药的1%~10%,所以,其作用于肝脏炎症的效应约是泼尼松龙的15~20倍,而骨折和出血风险等不良反应明显低于泼尼松龙。

免疫抑制剂:糖皮质激素、吗替麦考酚酯、依那西普( etanercept),环孢素( cyclosporinA) ,四硫钼酸盐( tetrathiomolybdate)

贝特类药物:贝特类药物具有一定免疫调节作用,也可以通过下调胆汁酸合成的限速酶胆固醇7-羟化酶(CYP7A1)来影响胆汁酸代谢此外,贝特类药物能上调MDR3表达,促进磷脂分泌入胆汁,防止疏水性胆汁酸对胆管上皮细胞的损害。

利妥昔单抗:熊去氧胆酸治疗无效的患者应用2次利妥昔单抗治疗(第1和第15d各1g),然后随访12个月对于临床研究显示患者AKP水平显著下降。研究提示,利妥昔单抗对难治性PBC可能有一定的治疗效果。

莫西普利( moexipril)越来越多的证据表明,在人类和动物实验模型的纤维化肝脏中,局部的肾素-血管紧张素系统会上调,血管紧张素作为这一系统中主要的生理效应分子,它能够通过刺激成纤维细胞增殖和炎细胞浸润,释放炎性细胞因子和生长因子来介导肝纤维化此外,在胆管结扎的小鼠体内增加全身血管紧张素能加快肝纤维化并促进炎症反应,而通过血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素1型受体(AT1)拮抗剂来阻断这一系统能显著减轻慢性肝损害实验模型的肝纤维化因此抑制局部和全身的血管紧张素合成可能是阻碍慢性肝病患者纤维化进程的有效方式。

水飞蓟素:是临床常用的保肝抗炎药物,能够稳定肝细胞膜,保护肝细胞的酶系统,清除肝细胞内的活性氧自由基,可减轻肝脏脂肪变性,水飞蓟素是经典的肝损伤修复药物不但具有具有清除自由基对抗脂质过氧化的作用,而且还具有抗肝纤维化等药理活性。

六、产品优势及前景分析

奥贝胆酸是首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物,是一种选择性类法尼醇X核内受体激动剂,作用机制与UDCA不一样。对UDCA不耐受或不充分反应的患者给予奥贝胆酸后,能够产生临床和统计学意义的生化改善,这表明它与临床获益有很强的相关性。奥贝胆酸还在测试用来治疗一种更为常见的脂肪肝—非酒精性脂肪性肝炎。

由于发达国家和发展中国家的饮食中脂肪和糖含量越来越大,分析师估计非酒精性脂肪性肝炎可能会取代丙型肝炎(hepatitis C)成为肝脏移植的主要原因。投资者看来,OCA有机会成为和加州吉利德科学公司(Gilead Sciences)的丙型肝炎治疗药物Sovaldi相媲美的药物。

丙型肝炎药物Sovaldi(通用名:索非布韦)是2013年在美国获批的最重要的新药。丙型肝炎是一种病毒性疾病,可导致患者肝功能衰竭乃至死亡,在美国有300多万人感染此病。Sovaldi预示着病人有望通过服用几片甚至仅一片药就获得治愈,而且医生与科学家们也可能大大降低乙肝患病率。

Sovaldi在2014年前6个月的销售总额高达50亿美元。尽管价格高昂,该药物还是很受患者欢迎,因为它减少了更为昂贵的肝移植手术的可能性。

如果Intercept的OCA在第三阶段试验中有类似的效果,那该药也将一鸣惊人。Evaluate Pharma预测,2020年达到29.92亿美元。

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